斯洛文尼亚零售商开始接受 AMD Ryzen 9000系列处理器的预订单

艾滋病“神药” 到底能救谁？

摘要：在艾滋病防治方面，吉利德已经卷疯了。就在前不久的6月20日，吉利德公开宣布了一项关键三期试验结果，每年给药两次的“注射用衣壳抑制剂”来那卡帕韦（Lenacapavir）在针对2134名顺性女性中显示出100%有效，0感染！（注射用衣壳抑制剂即阻碍病毒蛋白质外壳组装的抗病毒药。）来那卡帕韦由跨国药企吉利德研发的，该药2022年在美国获批了治疗艾滋病的适应症，不过需要与其他抗病毒药联用。同期，使用舒发泰（Truvada）的1068名女性和使用达可挥（Descovy）的2136名女性中，分别有16例和39例发病。这些受试者都来自非洲和乌干达等地。（虎嗅注：这两种药也用于艾滋病的治疗和暴露前预防，主要成分是恩曲他滨和替诺福韦，后者是前者的升级版。）研究者认为，这一结果证明了来那卡帕韦对于艾滋病病毒（人类免疫缺陷病毒，简称：HIV）暴露前预防（PrEP）达到了主要终点和次要终点。对此，吉利德的全球首席执行官Merdad Parsey博士直言，来那卡帕韦的表现，已经证明了其作为帮助预防艾滋病病毒感染的“重用新工具”的潜力。他还表示，吉利德将会继续向“终结艾滋病病毒流行”的目标努力。“这在抗病毒药物治疗历史上是值得记录的一笔。”病毒学专家常荣山也这样向虎嗅表示。很多人知道吉利德，是因为新冠疫情期间的“人民的希望”，尽管后来瑞德西韦并没能成为人们期待的新冠“特效药”，但是还是给大众留下了深刻的印象。事实上，在对抗病毒方面，吉利德是常被奉为“药神”的公司，自从1987年成立以来，这家公司不仅在艾滋病治疗领域独占了56%以上市场份额，从新品种数量到销售额都卷飞了“友商”，还推出过“覆灭”部分行业的产品。比如：吉利德推出的抗丙肝病毒小分子药，已把疾病治愈率提高到几乎100%的程度，在其引领下，此类药市场规模在短短3年时间里缩水了三分之二。在市场竞争和医保谈判的双重作用下，第三代产品在中国的疗程费用，也已从最初的约7万元，降到了自付不到2000元。此外，抗流感“神药”奥司他韦，最初也是出自吉利德之手。现在这家公司又大有将其抗丙肝病毒的“神话”延续到艾滋病防治领域的势头。对此，投资市场已经率先做出了反应。上述试验结果面世后，吉利德在美股的股价当天就一度大涨10%，市值单日涨幅超过66亿美元（折合人民币约为479.6亿元）。紧接着国内抗艾滋病药物相关企业艾迪药业等股价的大跌（艾迪药业股价一度单日下跌14%以上）。在其背后，投资者已经给这款药上市后的影响定了调，但，未来走向真的会这样吗？还不足以掀翻艾滋病用药市场按照吉利德公布的信息，来那卡帕韦用于暴露前预防的试验还在男性等更多人群中推进，如果一切顺利，2024年年底或2025年年初将会有结果公布。照此节奏，预防艾滋病的“神药”广泛使用已经不远了。但是，来那卡帕韦要终结HIV传播，还有很长的路要走。有数据显示，自从1984年发现全球首例艾滋病患者以来，全球已有约4000万人因此丧命，另外还有近4000万人被感染。联合国数据显示，每年新增的HIV感染者也超过百万人。中国是低流行国家，每年也有10多万新增感染者，其中仅青年学生就有3000例左右。为了防控艾滋病，全球投入了大量资金，据联合国艾滋病规划署（UNAIDS）数据，到2025年低收入和中等收入国家的年度HIV防治投资至少需要290亿美元。尽管当下仍有缺口，相关国家和地区每年用在这一事项上的资金也超过了200亿美元。仅抗HIV用药市场规模就超过了400亿美元。此外，每年过早死亡，由患病引发的抑郁、焦虑，家庭照护负担等造成的间接损失，对国家、社会、家庭来说，也都是沉重的负担。作为当下最主要的防治HIV手段之一，暴露前预防用药的突破，无疑给人类对抗HIV的战役增加了新的变数。不过，这种变数却不是决定性的。对于疾病控制来说，一贯是预防大于治疗的。常荣山指出，传染病预防的一般途径，就是公共卫生手段，包括斩断传播途径，接种疫苗形成免疫屏障。在这些手段之外，才是医学手段，包括暴露前的预防药物、暴露后的阻断药物，以及抗病毒的“鸡尾酒疗法”等。因为HIV传播途径清晰，主要就是通过血液、性、母婴来传播，这样一来，只要每个人做好个人防护，比如：不与他人共用针头、牙刷，使用安全套、限制性伴侣的数量，就可以阻断绝大多数传染疾病的可能。遗憾的是，迄今为止HIV疫苗研发仍然困难重重。就在前不久，全球最后一个大规模的HIV疫苗研发项目宣告失败了，这条防护路径打通也变得遥遥无期了。在医学方法中，“暴露前预防”也可以起到类似疫苗的作用，一直很受重视。UNAIDS官网在其2019年发布的一篇文章中就指出，口服暴露前预防作为男同性恋者和其他男男性行为者、跨性别者和性工作者的额外艾滋病毒预防选择，在减少新发HIV感染方面显示出相当大的影响。实际上此前也有HIV的暴露前预防药物，用于对照的舒发泰和达可挥均属此列，此外还有一款卡替拉韦。但是，它们实际发挥的作用还是非常有限的。客观上，这些药的可及性一直是个问题。UNAIDS官网文章中也提到，实际操作中，此类药物获取受到阻碍，受阻原因就包括了药物只在集中地点提供、预防措施只在专门的艾滋病毒治疗地点提供，以及药品自付费用高等。来自：UNAIDS官网可以看到，此前上市的暴露前预防药物一般需要每天服用，最长也要每2个月注射一次，而且不能100%预防。如前所述，在相关试验中，二者分别有1.69/100人年和2.02/100人年的发病率。而且价格高昂。从公开信息看，达可挥的每年总费用2.6万美金，按照每天一片计算，单片价格超过70美金。业界普遍担心，来那卡帕韦的价格会更贵。“如果每天的费用超过5美元，那就没有意义了。”常荣山告诉虎嗅。这意味着真正需要的人根本就用不起，艾滋病感染最严重的南部非洲，很多国家的阳性率是25%，每天的人均生活费就只有几美元。除此以外，来那卡帕韦的病毒抑制效力、耐药性，以及如何应对HIV超强的突变能力，都是待解难题。常荣山指出，该药目前看试验数据虽然惊艳，但是该项临床研究参与人数还不够多，“至少要上万人的试验才能说明问题”。也就是说，从目前证据看，来那卡帕韦要大规模预防HIV都难，更遑论终结艾滋病了。而且作为预防药物，很多人也担心“它是一把双刃剑”。常荣山指出，受价格制约，很可能出现最应该用药的高危人群无力负担，而用得起药的人有恃无恐，因为打了来那卡帕韦不用担心性行为中自己被感染，而采取无保护性行为，会导致那些用不起药的人更容易被感染，“这很可能会加重HIV的传播”。看到“治愈”艾滋病的希望“来那卡帕韦最大的价值，其实是让人们看到了艾滋病功能性治愈的希望。”常荣山告诉虎嗅，企业最应该做的还是挖掘药物的治疗作用，而从原理上看，来那卡帕韦是有这方面潜力的。艾滋病防治之所以难，是多种原因造成的。一是HIV突变太快。不仅不同人之间病毒不同，同一个人体内也可能有差异较大的毒株。二是HIV会逆转录，可以将自身遗传信息整合到人体细胞里，长期潜伏。三是HIV疫苗研发缺少必要的动物模型。“HIV感染猴子，很多是不发病的。”常荣山告诉虎嗅。更重要的是，HIV攻击的是人体免疫部队中的“通信兵”（CD4+T淋巴细胞），加上HIV摧毁了人体正常的抗感染免疫、抗肿瘤免疫等，免疫系统逐渐失能，无法发现“敌情”，导致一些本来不易感染的真菌也能感染，还有罕见的卡波济氏肉瘤等。这也是很多患者致死的原因。这些不仅导致疫苗难以开发，也导致任何抗病毒的单药，都可能很快出现耐药，而且即便药物“消灭”了病毒，因为其遗传物质藏在人体细胞中，它们还随时可以卷土重来，因此多种药物组合的“鸡尾酒疗法”不能将HIV病毒彻底杀死，只能抑制其活跃的复制，一停药，CD4+T淋巴细胞计数马上下降，免疫系统塌方，最终死亡。来那卡帕韦是一种衣壳抑制剂。HIV的病毒衣壳，也就是保护病毒遗传物质的蛋白质外壳。研究者发现，尽管HIV变化多端，但是其基因中编辑衣壳蛋白的区域是最不会发生变化的部分之一。来那卡帕韦，就是利用了这一点，通过抑制衣壳蛋白，破坏衣壳组装，来使得病毒失去感染宿主细胞的能力。而该药的给药方式为皮下注射，药物进入人体后会藏着脂肪细胞中缓慢释放，就可以达到长期抑制病毒的作用。常荣山告诉虎嗅，他从来那卡帕韦的上述新颖的抗病毒药理上，看到了人类功能性治愈艾滋病的希望。按照香港大学李嘉诚医学院艾滋病研究所所长陈志伟接受《健康报》采访所说，这种“治愈”虽然还是无法彻底清除感染者体内的HIV，但是感染者可以停止抗病毒治疗，不用再终身服药，也能保持一定的CD4+T淋巴细胞数量，维持正常的免疫功能。来那卡帕韦确实可以长效作用。其在美国获批的适应症，“联合其他抗反转录病毒药物，治疗既往接受过多种治疗方案的HIV感染者”，就是一年给药两次的，极大地免除患者每天服药的痛苦。这甚至被认为是该药最大的突破。未来能否让患者不用再终身服药、实现“功能性治愈”还有待进一步研究证实，在短期内，长效治疗药或许可以改善艾滋病患者的心理问题。中国疾控中心的张晗希撰写的《中国艾滋病病毒感染者自杀死亡分布及相关疾病负担研究》一文指出，2020年中国心理疾病负担占到疾病总负担的四分之一。其中，HIV感染者/艾滋病病人的抑郁比例又高于一般人群，歧视等带来的心理压力是关键致病因素。上述文章中，研究者提到，HIV感染者的心理健康不仅影响患者自身健康，还有可能增加高危行为，包括服药依从性降低、无保护性行为、自杀等。这些会导致患者的过早死亡和HIV的二次传播。半年一针，不必每天服药，确实可以避免忘记服药，也可以减轻每天服药带来的心理负担，也有助于防控HIV传播。先救了吉利德？来那卡帕韦在彻底解决HIV感染问题之前，先救了自己一命。事实上，就在来那卡帕韦预防HIV感染的关键3期试验结果出炉以前，吉利德已经连续报出了多个坏消息。这其中包括：其投入了49亿美元研发的抗CD47抗体药三期临床试验失败；上市ADC产品戈沙妥珠单抗开发新适应症（二线非小细胞肺癌）的三期临床试验失败、同一款药的尿路上皮癌验证性三期临床失败等。（虎嗅注：CD47是近年来被业界认为非常有潜力的抗癌药靶点。）在其背后，曾经凭借丙肝小分子药将总营收提高到330亿美元，总资产提高到702.8亿美元，一度跻身全世界最有钱的制药企业之列的吉利德，在大举“消灭”丙肝后，自身发展也遇到了瓶颈，急需一款新的爆款药来救命，他们选择了当下热门的肿瘤领域。据行业自媒体《同写意》统计，过去5年里吉利德为了找到好的肿瘤药，花掉了400多亿美元，但是收获却很小。有业内人士曾感慨称，吉利德花110亿美元买了Pharmasset，研发出了巅峰年销售额191亿美元的丙肝小分子药，助其市值飙升到1000亿美元以上。现在他们花119美元买了CAR-T龙头Kite、210亿美元买下抗体药企业Immunomedics，总花销超过320亿美元，结果却是血亏。从该公司公布的数据看，2023年吉利德的肿瘤产品年收入增长了37%，但是总金额只有29.32亿美元，在总营收（271.16亿美元）中占比约为11%。随着新适应症扩展的频频失败，持续保持高速增长的难度提高。而其核心板块抗病毒药物，虽然总量可观，但是增长疲软。其中，艾滋病相关产品总收入181.75亿元，增长6%；丙肝小分子药收入17.7亿美元，同比下降2%，相比巅峰时期的191.4亿美元，已经不到十分之一了。数据来自：吉利德公告及公开数据/虎嗅制图此时，在抗艾滋病领域又爆出惊喜，无疑是给企业和投资界都打了一针强心剂。从美股情况看，在6月20日吉利德公布试验情况以后，3天内公司股价直接涨了11.72%。尽管如此，刚过35岁的吉利德中年危机状态还是显露无疑。如果说瑞德西韦开发过程中的种种问题是他们运气不好，那么在肿瘤药领域难以打开局面，也让他们不得不接受“隔行如隔山”的无奈。从吉利德的发展历程看，其发展之初，就是基于资本运作起家，王牌药基本都是买入的。相比硬碰硬地搞研发，充分利用资源才是他们更擅长的。根据魏利军、王立峰、王海盛撰写的《跨国药企成功启示录》一书，吉利德在短短10年的时间里推出了8个抗HIV的组合疗法，其中大部分化合物都来自收购、授权。他们也想将这些操作应用到肿瘤领域，但是，“法宝”似乎不灵了。在“低垂果实”已经摘尽的今天，深耕细作和长期积累才是真正的“硬实力”。吉利德此次能够在艾滋病预防、治疗领域看到自救的新希望，也正是基于他们在抗病毒领域长期的积累。他们在提高抗HIV药物“用药依从性”等方面已经做到了极致。比如：前述已经提到，本次来那卡帕韦的重要成效就是药品更长效、减轻患者用药痛苦，追溯历史不难发现，这也正是吉利德在抗病毒领域得以站住脚的“看家本领”。要知道，在他们2000年代初杀进艾滋病抗病毒治疗领域的时候，GSK才是业界大佬。吉利德就是凭借缩短用药次数，率先推出一天一片的复合制剂一骑绝尘的。根据该公司公开的信息，来那卡帕韦的研究是在2006年就开始了。可以说，正是在各大药企激烈的竞争中，艾滋病才能在短短40年内，就可防可治，不再是绝症了。在对HIV持续研究的基础上，人类科学家应对新冠疫情这样的突发传染病才能快速反应，短期内就推出了大量疫苗、特效药产品。当下抗艾滋病药研发还在卷长效制剂。或许在下一轮竞争中，真的只有治愈艾滋病才能圆药企的财富梦。按照联合国艾滋病规划署的承诺，6年后（到2030年）全球范围内将终结艾滋病。这个看起来天方夜谭的目标，在长效甚至功能性治愈药品的助力下，似乎也不再遥不可及。只不过，任何“神药”都是亡羊补牢且并非万能的。医学之外，个人对自身健康负责，相关部门制定尽可能合理的公卫策略，确保需要的人及时、足量用上药品，检测、防护设备等更加重要。原文：https://m.cnbeta.com.tw/view/1436613.htm

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Intel的“大小核”：只是个过渡方案吗？

摘要：随着科技的不断进步，Intel推出了“大小核”CPU以试图在性能和功耗之间找到平衡。然而，这一创新是否只是应对当前市场挑战的一种过渡方案？本文将深入探讨其背后的设计理念，分析在实际应用中面临的任务调度挑战，并展望其未来发展趋势，为读者带来全新的思考视角。 “大小核”之缘起2021年10月，Intel发布了第12代酷睿处理器，正式引入了“大小核”设计，也就是官方口中的“异构多核”。当时，Intel的竞争对手（苹果、AMD）大概率能用上台积电5nm工艺，而Intel大概只能使用Intel 7工艺。要知道，台积电5nm工艺几乎可以算是领先了Intel 7工艺一个大版本，采用5nm工艺制造的CPU性能更强且更加省电。在工艺短期内无法突破瓶颈的情况下，Intel决定在芯片设计方面“整个活”，“大小核”方案应运而生。对于一款CPU来说，我们可以采用PPA进行评估，即：Performance（性能）、Power（功耗）、Area（尺寸）。换句话来说，芯片的设计目标是实现更高的性能、更低的功耗和更小的面积。Intel的“大核”：最大限度地提高单线程性能和响应速度。从PPA的角度来看，就是优先堆性能，功耗和尺寸不是很在意。不过这样的结果就是性能上限很高，但能效（每瓦可提供的性能）很差。Intel的“小核”：为现代多任务处理提供可扩展的多线程性能和高效的后台任务卸载。从PPA的角度来看就是用不是很大的功耗和尺寸实现不错的性能。这样做的结果就是能效很高，但性能上限会差一些。理想情况下，将高性能的大核与高效能的小核融合，能够灵活地应对各类任务挑战。在这种模式下，轻量负载任务可以分配小核去处理，功耗大大降低；大核则可以专注于重负载任务，无需操劳其它轻量任务。对于笔记本电脑等移动设备来说，这种模式还可以降低发热量，增强续航能力。然而现实并不理想。任务调度的困难“大小核”在电脑上的最终表现取决于很多方面的因素。由于电脑上的应用往往是直接跟操作系统“打交道”，因此操作系统的任务调度机制成为了最关键的一环。由于采用了“大小核”方案设计的CPU内部集成了两种不同性能的核心，这就造成了在调度层面上会比单一核心架构更为复杂。调度这两种核心时，需要考虑到它们各自的特点和性能差异，从而增加了调度的复杂性。我们在这里简单分析一下世界上两大系统厂商——苹果和微软分别是如何解决这个问题的。首先从系统调度策略上看：苹果搞QoS比微软早，而且还比微软细。根据苹果官网上的文档显示，苹果的开发者可以设置进程的QoS等级，然后系统可以根据QoS优先级来调度。另外根据文档日志显示，该文档最初更新于2014年7月，最后更新于2016年9月。也就是说，苹果这套“解决方案”已经搞了大概10年。在这10年间，应用和系统之间的磨合已经达成了默契，每个程序应该跑大核或者小核已成定数。微软方面则是在Windows 10 1709版本才加入基本的QoS策略，而且这个QoS策略做得比较粗糙，比如对于不同窗口状态下的服务质量仅分成了高、中、低三挡。因此从系统调度策略上看，苹果胜。之后我们从软件生态和应用方面看：苹果的软件供应商更听话，更加愿意配合苹果去优化适配“大小核”。由于很多苹果用户习惯于从“苹果商店”下载应用程序，而应用程序想要上架“苹果商店”需要服从苹果的相关规范，所以对于苹果来说，让整个生态适配大小核设计是比较容易的。对于微软来说，微软长期的策略是保持强大的兼容性。比如一些很老旧的软件放在新系统上仍然能够运行。不过这些老旧软件肯定是没有QoS策略的，而对于微软来说并没有办法强制让老旧软件的原始开发者回来更新软件。所以老旧软件对于“大小核”方案的适配工作其实很难推进，而对于新软件来说，它也并不一定要写QoS策略。毕竟“微软应用商店”的存在感非常低，微软没有太好的办法强制软件商去适配“大小核”方案。因此从软件生态和应用方面看，苹果再次获胜。所以从这个局面上看，Intel要想搞“大小核”CPU，去抱苹果大腿才是最优选择。但是，Intel已经没有这个选项了。Intel在搞“大小核”的时候，苹果那边已经开始要使用自己的CPU了，也就是M1系列。所以Intel“大小核”CPU+苹果系统的组合基本上是不太可能了。这种情况下消费级市场上也就主要是Windows+Intel“大小核”方案了。虽然微软在“大小核”适配方面不太给力，但Intel方面其实也没有完全躺平。Intel推出了硬件线程调度器（Thread Director），I通过识别每个工作负载的级别并使用其能源和性能内核评分机制，帮助操作系统将线程调度到性能和效率最佳的内核上。但是官网上关于硬件线程调度器有这样一段描述需要注意：“向操作系统提供运行时反馈，以便针对任何工作负载做出最佳决策。”也就是说，“硬件线程调度器”可以向操作系统提出任务调度的相关建议，但操作系统听不听它的就是另一个问题了。所以“硬件线程调度器”并不是一个可以独立解决问题的方案，很大程度上还是需要依靠微软的配合。而且Intel这边也需要相当长的时间打磨自己的调度算法，才能让这种调度方式良好运行。Intel 3工艺与至强6“大小核”起源于工艺落后，最终也许会因为工艺进步而结束。从Intel前不久发布的至强6系列处理器中，就可以看出一些端倪。至强6处理器分成了两大产品系列——能效核处理器以及性能核处理器。其中能效核处理器专门针对高核心密度和规模扩展任务所需的高效能优化，而性能核处理器则面向计算密集型和AI工作负载所需的高性能进行优化，两者架构兼容，共享软件栈和开放的软、硬件供应商生态。简言之，至强6系列处理器回到了之前的“传统”设计思路。这背后的原因，是因为至强6能效核处理器用上了Intel 3制程工艺。与上一个制程节点Intel 4相比，Intel 3实现了约0.9倍的逻辑微缩和17%的每瓦性能提升，高于业界一般标准。此外，Intel对EUV（极紫外光刻）技术的运用更加娴熟，在Intel 3的更多生产工序中增加了对EUV的应用。Intel 3还引入了更高密度的设计库，提升了晶体管驱动电流，并通过减少通孔电阻优化了互连技术堆栈。Intel现在所使用的Intel 3工艺已经不再明显落后于同行。这样一来，Intel如果回归到“每个处理器中只有一种核心”的“传统”模式，那么操作系统的调度就会相对更容易。用户的选择也会变得更容易，可以根据使用场景来选择自己需要的产品线。全面回归“传统”设计非一朝一夕至强6处理器的问世为消费级“大小核”CPU带来了一种全新的发展思路。在当前工艺不断进步的背景下，坚持大小核设计似乎没有那么必要。回归至"传统"的设计理念可以简化复杂的任务调度问题，确实成为了一种可行的策略。然而，即便有这样的想法，实际推行起来却并非易事。现在Intel虽然有了Intel 3工艺，但由于新工艺成本高、产能有限，全面普及应该还需要很长的时间。就比如Intel于2023年10月发布的最新的第14代酷睿处理器仍然使用Intel 7工艺，连Intel 4工艺都没有用上。“大小核”方案在低功耗设备上的优势确实存在，所以Intel要放弃“大小核”方案应该会从功耗不敏感的台式机处理器入手，之后循序渐进再到笔记本平台。举例来说，即将在今年第三季度面世的针对笔记本平台的Lunar Lake处理器，依然沿用了大小核设计。这一选择无疑表明，在未来几代的笔记本平台CPU中，大小核设计仍将占据主导地位。原文：https://m.cnbeta.com.tw/view/1436612.htm