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艾滋病“神药” 到底能救谁？

摘要：在艾滋病防治方面，吉利德已经卷疯了。就在前不久的6月20日，吉利德公开宣布了一项关键三期试验结果，每年给药两次的“注射用衣壳抑制剂”来那卡帕韦（Lenacapavir）在针对2134名顺性女性中显示出100%有效，0感染！（注射用衣壳抑制剂即阻碍病毒蛋白质外壳组装的抗病毒药。）来那卡帕韦由跨国药企吉利德研发的，该药2022年在美国获批了治疗艾滋病的适应症，不过需要与其他抗病毒药联用。同期，使用舒发泰（Truvada）的1068名女性和使用达可挥（Descovy）的2136名女性中，分别有16例和39例发病。这些受试者都来自非洲和乌干达等地。（虎嗅注：这两种药也用于艾滋病的治疗和暴露前预防，主要成分是恩曲他滨和替诺福韦，后者是前者的升级版。）研究者认为，这一结果证明了来那卡帕韦对于艾滋病病毒（人类免疫缺陷病毒，简称：HIV）暴露前预防（PrEP）达到了主要终点和次要终点。对此，吉利德的全球首席执行官Merdad Parsey博士直言，来那卡帕韦的表现，已经证明了其作为帮助预防艾滋病病毒感染的“重用新工具”的潜力。他还表示，吉利德将会继续向“终结艾滋病病毒流行”的目标努力。“这在抗病毒药物治疗历史上是值得记录的一笔。”病毒学专家常荣山也这样向虎嗅表示。很多人知道吉利德，是因为新冠疫情期间的“人民的希望”，尽管后来瑞德西韦并没能成为人们期待的新冠“特效药”，但是还是给大众留下了深刻的印象。事实上，在对抗病毒方面，吉利德是常被奉为“药神”的公司，自从1987年成立以来，这家公司不仅在艾滋病治疗领域独占了56%以上市场份额，从新品种数量到销售额都卷飞了“友商”，还推出过“覆灭”部分行业的产品。比如：吉利德推出的抗丙肝病毒小分子药，已把疾病治愈率提高到几乎100%的程度，在其引领下，此类药市场规模在短短3年时间里缩水了三分之二。在市场竞争和医保谈判的双重作用下，第三代产品在中国的疗程费用，也已从最初的约7万元，降到了自付不到2000元。此外，抗流感“神药”奥司他韦，最初也是出自吉利德之手。现在这家公司又大有将其抗丙肝病毒的“神话”延续到艾滋病防治领域的势头。对此，投资市场已经率先做出了反应。上述试验结果面世后，吉利德在美股的股价当天就一度大涨10%，市值单日涨幅超过66亿美元（折合人民币约为479.6亿元）。紧接着国内抗艾滋病药物相关企业艾迪药业等股价的大跌（艾迪药业股价一度单日下跌14%以上）。在其背后，投资者已经给这款药上市后的影响定了调，但，未来走向真的会这样吗？还不足以掀翻艾滋病用药市场按照吉利德公布的信息，来那卡帕韦用于暴露前预防的试验还在男性等更多人群中推进，如果一切顺利，2024年年底或2025年年初将会有结果公布。照此节奏，预防艾滋病的“神药”广泛使用已经不远了。但是，来那卡帕韦要终结HIV传播，还有很长的路要走。有数据显示，自从1984年发现全球首例艾滋病患者以来，全球已有约4000万人因此丧命，另外还有近4000万人被感染。联合国数据显示，每年新增的HIV感染者也超过百万人。中国是低流行国家，每年也有10多万新增感染者，其中仅青年学生就有3000例左右。为了防控艾滋病，全球投入了大量资金，据联合国艾滋病规划署（UNAIDS）数据，到2025年低收入和中等收入国家的年度HIV防治投资至少需要290亿美元。尽管当下仍有缺口，相关国家和地区每年用在这一事项上的资金也超过了200亿美元。仅抗HIV用药市场规模就超过了400亿美元。此外，每年过早死亡，由患病引发的抑郁、焦虑，家庭照护负担等造成的间接损失，对国家、社会、家庭来说，也都是沉重的负担。作为当下最主要的防治HIV手段之一，暴露前预防用药的突破，无疑给人类对抗HIV的战役增加了新的变数。不过，这种变数却不是决定性的。对于疾病控制来说，一贯是预防大于治疗的。常荣山指出，传染病预防的一般途径，就是公共卫生手段，包括斩断传播途径，接种疫苗形成免疫屏障。在这些手段之外，才是医学手段，包括暴露前的预防药物、暴露后的阻断药物，以及抗病毒的“鸡尾酒疗法”等。因为HIV传播途径清晰，主要就是通过血液、性、母婴来传播，这样一来，只要每个人做好个人防护，比如：不与他人共用针头、牙刷，使用安全套、限制性伴侣的数量，就可以阻断绝大多数传染疾病的可能。遗憾的是，迄今为止HIV疫苗研发仍然困难重重。就在前不久，全球最后一个大规模的HIV疫苗研发项目宣告失败了，这条防护路径打通也变得遥遥无期了。在医学方法中，“暴露前预防”也可以起到类似疫苗的作用，一直很受重视。UNAIDS官网在其2019年发布的一篇文章中就指出，口服暴露前预防作为男同性恋者和其他男男性行为者、跨性别者和性工作者的额外艾滋病毒预防选择，在减少新发HIV感染方面显示出相当大的影响。实际上此前也有HIV的暴露前预防药物，用于对照的舒发泰和达可挥均属此列，此外还有一款卡替拉韦。但是，它们实际发挥的作用还是非常有限的。客观上，这些药的可及性一直是个问题。UNAIDS官网文章中也提到，实际操作中，此类药物获取受到阻碍，受阻原因就包括了药物只在集中地点提供、预防措施只在专门的艾滋病毒治疗地点提供，以及药品自付费用高等。来自：UNAIDS官网可以看到，此前上市的暴露前预防药物一般需要每天服用，最长也要每2个月注射一次，而且不能100%预防。如前所述，在相关试验中，二者分别有1.69/100人年和2.02/100人年的发病率。而且价格高昂。从公开信息看，达可挥的每年总费用2.6万美金，按照每天一片计算，单片价格超过70美金。业界普遍担心，来那卡帕韦的价格会更贵。“如果每天的费用超过5美元，那就没有意义了。”常荣山告诉虎嗅。这意味着真正需要的人根本就用不起，艾滋病感染最严重的南部非洲，很多国家的阳性率是25%，每天的人均生活费就只有几美元。除此以外，来那卡帕韦的病毒抑制效力、耐药性，以及如何应对HIV超强的突变能力，都是待解难题。常荣山指出，该药目前看试验数据虽然惊艳，但是该项临床研究参与人数还不够多，“至少要上万人的试验才能说明问题”。也就是说，从目前证据看，来那卡帕韦要大规模预防HIV都难，更遑论终结艾滋病了。而且作为预防药物，很多人也担心“它是一把双刃剑”。常荣山指出，受价格制约，很可能出现最应该用药的高危人群无力负担，而用得起药的人有恃无恐，因为打了来那卡帕韦不用担心性行为中自己被感染，而采取无保护性行为，会导致那些用不起药的人更容易被感染，“这很可能会加重HIV的传播”。看到“治愈”艾滋病的希望“来那卡帕韦最大的价值，其实是让人们看到了艾滋病功能性治愈的希望。”常荣山告诉虎嗅，企业最应该做的还是挖掘药物的治疗作用，而从原理上看，来那卡帕韦是有这方面潜力的。艾滋病防治之所以难，是多种原因造成的。一是HIV突变太快。不仅不同人之间病毒不同，同一个人体内也可能有差异较大的毒株。二是HIV会逆转录，可以将自身遗传信息整合到人体细胞里，长期潜伏。三是HIV疫苗研发缺少必要的动物模型。“HIV感染猴子，很多是不发病的。”常荣山告诉虎嗅。更重要的是，HIV攻击的是人体免疫部队中的“通信兵”（CD4+T淋巴细胞），加上HIV摧毁了人体正常的抗感染免疫、抗肿瘤免疫等，免疫系统逐渐失能，无法发现“敌情”，导致一些本来不易感染的真菌也能感染，还有罕见的卡波济氏肉瘤等。这也是很多患者致死的原因。这些不仅导致疫苗难以开发，也导致任何抗病毒的单药，都可能很快出现耐药，而且即便药物“消灭”了病毒，因为其遗传物质藏在人体细胞中，它们还随时可以卷土重来，因此多种药物组合的“鸡尾酒疗法”不能将HIV病毒彻底杀死，只能抑制其活跃的复制，一停药，CD4+T淋巴细胞计数马上下降，免疫系统塌方，最终死亡。来那卡帕韦是一种衣壳抑制剂。HIV的病毒衣壳，也就是保护病毒遗传物质的蛋白质外壳。研究者发现，尽管HIV变化多端，但是其基因中编辑衣壳蛋白的区域是最不会发生变化的部分之一。来那卡帕韦，就是利用了这一点，通过抑制衣壳蛋白，破坏衣壳组装，来使得病毒失去感染宿主细胞的能力。而该药的给药方式为皮下注射，药物进入人体后会藏着脂肪细胞中缓慢释放，就可以达到长期抑制病毒的作用。常荣山告诉虎嗅，他从来那卡帕韦的上述新颖的抗病毒药理上，看到了人类功能性治愈艾滋病的希望。按照香港大学李嘉诚医学院艾滋病研究所所长陈志伟接受《健康报》采访所说，这种“治愈”虽然还是无法彻底清除感染者体内的HIV，但是感染者可以停止抗病毒治疗，不用再终身服药，也能保持一定的CD4+T淋巴细胞数量，维持正常的免疫功能。来那卡帕韦确实可以长效作用。其在美国获批的适应症，“联合其他抗反转录病毒药物，治疗既往接受过多种治疗方案的HIV感染者”，就是一年给药两次的，极大地免除患者每天服药的痛苦。这甚至被认为是该药最大的突破。未来能否让患者不用再终身服药、实现“功能性治愈”还有待进一步研究证实，在短期内，长效治疗药或许可以改善艾滋病患者的心理问题。中国疾控中心的张晗希撰写的《中国艾滋病病毒感染者自杀死亡分布及相关疾病负担研究》一文指出，2020年中国心理疾病负担占到疾病总负担的四分之一。其中，HIV感染者/艾滋病病人的抑郁比例又高于一般人群，歧视等带来的心理压力是关键致病因素。上述文章中，研究者提到，HIV感染者的心理健康不仅影响患者自身健康，还有可能增加高危行为，包括服药依从性降低、无保护性行为、自杀等。这些会导致患者的过早死亡和HIV的二次传播。半年一针，不必每天服药，确实可以避免忘记服药，也可以减轻每天服药带来的心理负担，也有助于防控HIV传播。先救了吉利德？来那卡帕韦在彻底解决HIV感染问题之前，先救了自己一命。事实上，就在来那卡帕韦预防HIV感染的关键3期试验结果出炉以前，吉利德已经连续报出了多个坏消息。这其中包括：其投入了49亿美元研发的抗CD47抗体药三期临床试验失败；上市ADC产品戈沙妥珠单抗开发新适应症（二线非小细胞肺癌）的三期临床试验失败、同一款药的尿路上皮癌验证性三期临床失败等。（虎嗅注：CD47是近年来被业界认为非常有潜力的抗癌药靶点。）在其背后，曾经凭借丙肝小分子药将总营收提高到330亿美元，总资产提高到702.8亿美元，一度跻身全世界最有钱的制药企业之列的吉利德，在大举“消灭”丙肝后，自身发展也遇到了瓶颈，急需一款新的爆款药来救命，他们选择了当下热门的肿瘤领域。据行业自媒体《同写意》统计，过去5年里吉利德为了找到好的肿瘤药，花掉了400多亿美元，但是收获却很小。有业内人士曾感慨称，吉利德花110亿美元买了Pharmasset，研发出了巅峰年销售额191亿美元的丙肝小分子药，助其市值飙升到1000亿美元以上。现在他们花119美元买了CAR-T龙头Kite、210亿美元买下抗体药企业Immunomedics，总花销超过320亿美元，结果却是血亏。从该公司公布的数据看，2023年吉利德的肿瘤产品年收入增长了37%，但是总金额只有29.32亿美元，在总营收（271.16亿美元）中占比约为11%。随着新适应症扩展的频频失败，持续保持高速增长的难度提高。而其核心板块抗病毒药物，虽然总量可观，但是增长疲软。其中，艾滋病相关产品总收入181.75亿元，增长6%；丙肝小分子药收入17.7亿美元，同比下降2%，相比巅峰时期的191.4亿美元，已经不到十分之一了。数据来自：吉利德公告及公开数据/虎嗅制图此时，在抗艾滋病领域又爆出惊喜，无疑是给企业和投资界都打了一针强心剂。从美股情况看，在6月20日吉利德公布试验情况以后，3天内公司股价直接涨了11.72%。尽管如此，刚过35岁的吉利德中年危机状态还是显露无疑。如果说瑞德西韦开发过程中的种种问题是他们运气不好，那么在肿瘤药领域难以打开局面，也让他们不得不接受“隔行如隔山”的无奈。从吉利德的发展历程看，其发展之初，就是基于资本运作起家，王牌药基本都是买入的。相比硬碰硬地搞研发，充分利用资源才是他们更擅长的。根据魏利军、王立峰、王海盛撰写的《跨国药企成功启示录》一书，吉利德在短短10年的时间里推出了8个抗HIV的组合疗法，其中大部分化合物都来自收购、授权。他们也想将这些操作应用到肿瘤领域，但是，“法宝”似乎不灵了。在“低垂果实”已经摘尽的今天，深耕细作和长期积累才是真正的“硬实力”。吉利德此次能够在艾滋病预防、治疗领域看到自救的新希望，也正是基于他们在抗病毒领域长期的积累。他们在提高抗HIV药物“用药依从性”等方面已经做到了极致。比如：前述已经提到，本次来那卡帕韦的重要成效就是药品更长效、减轻患者用药痛苦，追溯历史不难发现，这也正是吉利德在抗病毒领域得以站住脚的“看家本领”。要知道，在他们2000年代初杀进艾滋病抗病毒治疗领域的时候，GSK才是业界大佬。吉利德就是凭借缩短用药次数，率先推出一天一片的复合制剂一骑绝尘的。根据该公司公开的信息，来那卡帕韦的研究是在2006年就开始了。可以说，正是在各大药企激烈的竞争中，艾滋病才能在短短40年内，就可防可治，不再是绝症了。在对HIV持续研究的基础上，人类科学家应对新冠疫情这样的突发传染病才能快速反应，短期内就推出了大量疫苗、特效药产品。当下抗艾滋病药研发还在卷长效制剂。或许在下一轮竞争中，真的只有治愈艾滋病才能圆药企的财富梦。按照联合国艾滋病规划署的承诺，6年后（到2030年）全球范围内将终结艾滋病。这个看起来天方夜谭的目标，在长效甚至功能性治愈药品的助力下，似乎也不再遥不可及。只不过，任何“神药”都是亡羊补牢且并非万能的。医学之外，个人对自身健康负责，相关部门制定尽可能合理的公卫策略，确保需要的人及时、足量用上药品，检测、防护设备等更加重要。原文：https://m.cnbeta.com.tw/view/1436613.htm

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