药物为何“失效”？中国科学家追查到了源头

摘要：“我家孩子从没使用过阿奇霉素，咋也耐药了？”今年8月初，在福建省厦门市思明区莲前街道社区卫生服务中心，家长李华向医生表达了自己的疑惑。在儿科门诊，患儿家长频繁向医生提出这个问题。事实上，不仅是儿童，很多人都被这个问题困扰。 微生物耐药性，特别是细菌的耐药性，已被世界卫生组织列为严重威胁人类安全的公共卫生问题之一。多重耐药菌的增加和扩散，使标准化治疗收效甚微。“环境是耐药基因的储存库，也是细菌耐药性传播的重要媒介。”中国科学院院士、中国科学院城市环境研究所所长朱永官在接受记者采访时表示，诸如抗生素滥用、集约化养殖以及生活污水排放等人类活动，正在加剧环境中耐药基因的扩散与传播，进一步导致人群暴露在耐药性污染的环境中。中国科学院院士、中国科学院城市环境研究所所长朱永官在实验室开展相关研究。图片来源：中国科学院城市环境研究所为解决这一紧迫问题，科学家和公共卫生专家积极寻找解决方案，一场微生物界“无硝烟的战争”已然打响。药物为什么“失效”抗生素作为对抗细菌感染的关键武器，已挽救了数亿人的生命。然而，全球范围内的临床医生如今正面临一个日益严峻的问题：曾经“药到病除”的药物对某些细菌开始失去效用。“比如用于治疗支原体肺炎、百日咳等疾病的大环内酯类一线药物，治疗效果在逐年下降。”上海儿童医学中心医生张皓经过十多年的临床观察发现，相当一部分患儿应用阿奇霉素治疗后，效果走低，病程延长，且肺内病变持续发展。导致这一系列问题的根本原因正是抗生素耐药性。抗生素耐药，是指微生物对一种或多种原本有效的药物产生抵抗能力，即微生物对药物的敏感性降低，导致正常剂量的抗生素无法发挥应有的杀菌效果，甚至完全无效。抗生素耐药基因在环境中的传播扩散示意图。“如果把抗生素比作长矛，细菌的耐药基因就相当于盾，能够防御抗生素的进攻。”复旦大学附属第五人民医院医院感染管理科副主任技师申春梅说，细菌对环境具有较强的适应能力，产生耐药性是其进化过程中自然选择的结果。人类社会对抗菌药物的滥用，正在加速细菌耐药性的产生，导致临床可选择的抗生素越来越少。这不仅抬高了医疗成本，也增大了患者的健康风险。中国细菌耐药监测网的最新报告显示，2023年上半年，耐药菌株检出率呈上升趋势。其中，被世界卫生组织列为抗菌药物耐药“重点病原体”的鲍曼不动杆菌，检出率更是升至78.6%—79.5%，刷新历史最高值。世界卫生组织相关数据显示，2019年，感染耐药性细菌直接造成127万人死亡，间接死亡人数达500万；预计到2050年，每年将新增约1000万直接死亡人数，与2020年全球死于癌症的人数相当。世界卫生组织前总干事陈冯富珍博士曾指出，随着多重耐药菌的不断增加和播散，普通感染也可能成为致命威胁。“这并非危言耸听，当人类遭遇无药可用的困境时，即便是微不足道的伤口或是呼吸道感染，也可能带来致命后果。”她说。自然环境成传播“中转站”近年来，如何破解耐药性问题成为医学领域面临的重大挑战之一。相关研究围绕耐药分子遗传基础、转移机制等方面展开，以期深入理解微生物或细胞如何发展出抵抗能力，进而开发出新型药物、药物组合、疗法以及替代治疗手段，应对现有药物失效的问题。值得重视的是，即使个体从未使用过抗生素，耐药情况也可能出现。“耐药的是细菌，而不是人体。”张皓进一步解释，耐药的主体是微生物本身，换句话说，人体仅仅是新型耐药病菌的宿主。这意味着，耐药性的产生不仅和个体有关，更和人类群体及环境密切相关。在个体层面，长期不当使用抗生素可导致细菌基因突变，进而产生耐药性。耐药菌株在群体中通过接触传播，使得整个群体都面临耐药性风险。而更容易被忽视的是，环境中残留的耐药性基因，会加速耐药菌株的产生与扩散。2002年，朱永官在追溯土壤中的砷污染时，意外发现土壤中的动物粪便里也存在耐药基因。在养猪场、养鸡场，为了让动物快速生长并防止其感染肠道疾病，饲料中会添加铜、锌、砷和抗生素等，这些重金属及抗生素耐药基因会通过动物粪便排放到环境中。“耐药基因是遗传信息，可以被复制。”朱永官敏锐地意识到，不同于过去研究的化学污染，由于添加抗生素导致细菌耐药的生物污染可能是一个更加严重的环境污染问题。很快，朱永官逐渐把研究重心从砷调整到耐药基因上，当时这一领域的相关研究在国际上尚属空白。“环境中的耐药基因与医学中的耐药基因一样，都是一段核苷酸序列，编码耐药性状。但这些耐药基因可以在‘人—动物—环境’间扩散，并可能转移到病原菌中，使病原菌形成新的或者多重耐药表型，从而影响抗生素疗效和人类健康。”朱永官团队成员、中国科学院城市环境研究所研究员苏建强介绍。此前，医学领域和动物养殖业已针对耐药基因开展大量研究。而朱永官团队开展的研究主要关注环境中的耐药基因，其复杂性体现在耐药基因在环境中的持久性存留、传播和扩散等多个环节。“过去，我们主要关注医学领域和动物养殖业抗生素的使用情况，忽略了环境中的抗生素残留问题。实际上，河流、土壤甚至饮用水中都能检测到微量抗生素，自然环境成为耐药基因传播的‘中转站’。”苏建强说，环境在细菌耐药过程中扮演着不容忽视的角色，因此，解决耐药性问题不仅需从临床治疗着手，更应将视角扩展到环境，以全面应对这一问题。追寻耐药基因污染源头环境中存在的耐药基因究竟从何而来？它们又是如何传播、扩散的？揭示耐药基因在环境中的形成与扩散机制，对于控制耐药性的蔓延至关重要。系统回答这一科学问题，先要摸清环境中耐药基因的“家底”。为此，朱永官团队在国内开展了一场大规模采样调查。团队先后在全国26个省份采集了152个耕地或森林的土壤样本；又前往全国17个城市的32个污水处理厂，在城市排水高峰期开展采样工作，以摸清我国水土中耐药基因的分布情况。研究人员在户外采样。图片来源：中国科学院城市环境研究所从土壤和污水样品中精准“揪出”耐药基因并非易事。朱永官介绍，首先，环境中有几百种甚至上千种耐药基因，而土壤和水体中的微生物群落又极其复杂，耐药基因存在于各种微生物体内，这使得分离和鉴定工作难度极大。其次，传统检测方法无法准确识别低浓度或新出现的抗生素耐药基因，这限制了耐药基因研究的深度和广度。与此同时，海量的数据需要强大的生物信息学工具来处理，以准确解读耐药基因的种类、丰度和潜在传播模式。如何对大量环境样品中众多耐药基因进行快速检测，成为团队开展研究的技术难点。为此，团队搭建了耐药基因的高通量定量聚合酶链式反应（PCR）检测平台。这个平台一次运行可对300多个耐药基因进行定量检测，大幅提高了对耐药基因的筛查和定量分析能力。该平台借助PCR技术，能大量复制特定的DNA片段，使定量分析更快速和便捷，满足科学研究的需求。“我们发现，有128种抗生素耐药基因在超过80%的样本中存在。”朱永官介绍。检测平台的搭建使朱永官团队在调查中快速取得进展：一是发现了人类活动与环境中的抗生素残存之间存在明显的正相关关系，在受人类扰动较大的耕地土壤中，抗生素耐药基因检出数量及丰度都显著高于森林土壤，同时，中东部人口密集区中检测到的耐药基因高于人口稀疏地区；二是基本锁定集约化养殖场和污水处理系统是环境中耐药基因的主要来源。“我们随意丢弃的一粒药片，或者人类或动物服用抗生素后排出的抗性微生物，都会随着废弃物进入环境。”朱永官解释道，通过微生物循环系统，耐药基因从点源扩展到整个生态系统，使人群暴露在耐药性污染的环境中。在这次情况摸底中，科研人员首次获得了20种我国环境中普遍存在的耐药基因。这对理解耐药基因的传播路径及潜在风险至关重要。“生物炭”方法阻断耐药传播找到耐药基因的污染源头后，团队进一步发现，中水回用和堆肥，会导致土壤中部分耐药基因的扩散和富集。与此同时，他们发现，污泥和动物粪肥的长期施用，会增加土壤耐药基因的多样性和丰度。污水处理厂的污泥，需要经过相应的处理才能施用到土壤中，堆肥是主要的处理方法。“我们原以为高温堆肥能杀死污泥中的病原菌，减少耐药基因。然而，在研究污泥堆肥过程中耐药基因的变化时，我们发现堆肥后期耐药基因反而增多了。”苏建强说，“我们继而探讨其中可能的原因，这个结果促使我们关注到有机堆肥中的耐药基因问题。”事实上，人类活动排放的抗生素及抗生素耐药基因与人类、动物、环境共享一个微生物世界，并通过微生物循环传播。“课题组曾经采集了多个餐馆中生食蔬菜沙拉样品，发现人们每食用300克的生食蔬菜，可摄入约109数量级拷贝数的抗生素耐药基因。”朱永官告诉记者，这说明用带有抗性基因有机肥浇灌的蔬菜也会带有耐药基因。这些基因会通过食物链传递到人体。他进一步解释，环境中的微生物群落非常复杂，如1克土壤中就含有约10亿个微生物，它们之间无时无刻不发生基因的水平转移，这一过程使抗生素耐药基因发生转移和扩散。为解决有机堆肥导致的耐药基因扩散问题，团队有针对性地开发出“生物炭”土壤污染治理方法，即利用600℃及以上的高温对猪粪或鸡粪进行炭化处理，使其中的抗生素和耐药基因分解。这一原创成果可以在动物粪便进入环境之前，将其变成生物炭，从而减少土壤中的耐药基因污染。目前，“生物炭”土壤污染治理方法已经走出实验室，走上生产线，成为销往世界的产品。今年6月，由朱永官领衔的“环境中耐药基因的形成和扩散机制”项目荣获国家自然科学奖二等奖。这一荣誉充分肯定了团队在耐药基因环境污染研究领域取得的成绩。目前，除了“生物炭”土壤污染治理方法，高温堆肥技术、水体高级氧化技术、电化学技术等的发展也为管控和减少环境耐药基因污染提供了有效手段。此外，噬菌体疗法作为一种自然的生物消减技术，为减少环境中的抗性基因带来了新的希望与前景。遏制微生物耐药任重道远作为一类新型微生物污染物，环境中的耐药基因日益受到国际社会的关注。2016年，世界卫生组织、联合国粮农组织等明确指出，应启动全球行动计划，重点关注耐药性在“人—动物—环境”中的传播和扩散问题。2022年，我国国家卫生健康委、生态环境部、农业农村部等13个部门联合印发了《遏制微生物耐药国家行动计划》，强调环境中细菌耐药性研究的重要性，并要求各政府部门和行业加强协作，从多个领域出发，打出组合拳，共同应对这一挑战。那么，究竟该如何应对微生物耐药风险？“源头上把控、过程中控制、末端上修复。”朱永官说，应对微生物耐药风险，要从这三个层面应对，即源头上严格把控抗生素的使用和污水排放，过程中控制耐药基因的传播扩散，在末端则要进行修复治理。“我们的研究成果发布以后，受到国内外的广泛关注。”苏建强说，团队发表的相关研究论文连续几年成为被引热点论文，相关原创成果促使世界各地采取措施。同时，基于团队构建的高通量定量PCR检测平台，我国团队与英、德、美、澳等国的同行建立了广泛合作。目前，科学家已对环境中耐药基因进行了一些基础研究并获得了一定数据，但对环境中耐药基因的全面系统研究仍显不足。耐药基因从哪里来、到哪里去、风险如何，以及具体采取哪些应对措施，仍有待科学研究作出系统回答。“我国是最早发布和实施《遏制细菌耐药国家行动计划》的国家之一。遏制微生物耐药已经上升到国家安全和重大战略高度，不再局限于某个行业或某个专业领域。”国家卫生健康委医政司副司长李大川曾表示，由于不同地区间、不同医疗机构间的服务能力、管理水平仍存在较大差异，微生物耐药问题形势依然严峻复杂，还需要进一步强化抗微生物药物合理应用管理，提高医疗卫生和动物卫生专业人员微生物耐药防控能力，提升全社会对微生物耐药的认识水平。“废弃物排放导致的抗生素耐药性，正是人类在微生物世界留下的‘足迹’。我们要做的是尽可能让这类‘足迹’少一些。”朱永官强调，耐药基因向活菌再向病原菌过渡、复合污染以及宿主与微生物组之间的相互作用，是人们当前面临的新挑战、新课题，科研人员与微生物耐药性的“战争”，仍在继续。 原文：https://m.cnbeta.com.tw/view/1443156.htm

特斯拉高管称将推迟至9月向Cybertruck开放FSD功能

摘要：特斯拉拉Autopilot软件总监阿肖克·埃卢斯瓦米（Ashok Elluswamy）周三表示，该公司的全自动驾驶（FSD）驾驶辅助技术预计将于9月在其Cybertruck上推出，这比该公司CEO埃隆·马斯克此前承诺的时间表又有所推迟。 埃卢斯瓦米在社交平台X上表示，该公司最初将在Cybertruck推出停车辅助功能，因为“它不是最容易停车的车辆。首次发布定于本周末。FSD的推出预计将在9月。”Cybertruck是特斯拉的最新车型，于去年11月开始交付。自那以来，已有很多客户要求使用FSD技术。马斯克此前曾为在Cybertruck上推出FSD提供了多个时间表。今年5月，这位CEO表示，FSD将在6月底推出可供Cybertruck使用的的V12.5版本。该版本于7月开始在特斯拉汽车上推出，但Cybertruck没有像承诺的那样获得访问权限。在7月底的一次直播中，马斯克表示，FSD的V12.5版本预计将于8月中旬开始向Cybertruck用户推送，但这次又没兑现。 原文：https://m.cnbeta.com.tw/view/1443152.htm

俞敏洪称自己非常疲惫：觉得在做一个挺长久事业 突然就出现了很多问题

摘要：泰康保险集团董事长陈东升新书《战略决定一切》发布会今日举办，新东方董事长俞敏洪出席并发表演讲。俞敏洪在发言中表示，小企业家常常在时代的大潮中间，随波逐流，弄得自己非常疲惫，“比如说我就是这样的”。 “我也觉得自己在做一个挺长久的事业，但是突然就出现了很多问题”，他说。俞敏洪还表示，一个真正的企业家不会被时代和舆论随便左右，这方面，自己与陈东升“形成了强烈对照”。“我天天在社会的各种舆论中间，说得好听点叫乘风破浪，说的难听点叫随波沉浮啊”，他自嘲道。7月25日，东方甄选发布公告，宣布主播董宇辉离职。公告中称，董宇辉以7658.55万元收购了与辉同行100%股权。俞敏洪表示，董宇辉持有与辉同行所需的股权购买款，会按符合上市公司规则和公司章程规定的方式予以安排支付。此前，董宇辉在纪录片《扬声》中谈到完全独立时表示，离职只是个结果，不是他或俞敏洪的目的，是一种碰出来的默契。谈到与俞敏洪的关系，董宇辉称，渴望以后别人看到这段经历的时候，将其视作中国创业史上一个非常有经验的自身老前辈愿意帮后面的年轻人，并且给予他祝福。 原文：https://m.cnbeta.com.tw/view/1443155.htm

Shein考虑直接向英国公众出售股票方式在伦敦上市

摘要：8月22日消息，据英国每日电讯报报道，有消息称，中国快时尚巨头 Shein 可能会以500 亿英镑估值在伦敦上市，正在考虑直接向英国公众出售股票的形式进行。消息人士称，该公司目前正在初步研究将股票出售给散户投资者和伦敦金融城的机构投资者的可能性。 此举并不常见——公司在股票市场上市时，通常会将大量股票出售给银行、养老基金和资产管理公司，而个人投资者只有在交易开始后才能在公开市场上购买股票。据悉，Shein 的银行家包括摩根大通、高盛和摩根士丹利，他们正在审议直接向公众出售股票的提议，尽管该计划尚处于早期阶段，尚未做出决定。零售发行是指通过专门的平台向其 Z 世代客户或更广泛的散户投资者提供 Shein 股票。Shein 正在考虑是否推进伦敦上市，目前正在研究这些计划。该公司于 6 月底迈出了第一步，向英国金融市场行为监管局 (FCA) 提交了文件。该公司还向中国监管机构提交了文件。《每日电讯报》最近报道称，该零售商还在探索建立其第一家英国仓库的计划，作为解决人们对其通过直接从中国发货缴纳比竞争对手更低的税率的投诉的努力的一部分。如果 Shein 上市，它将成为伦敦有史以来规模最大的上市，超过 2011 年矿业公司嘉能可 (Glencore) 360 亿英镑的首次公开募股。Shein 在筹集 20 亿美元后，于 2023 年 5 月估值为 660 亿美元（500 亿英镑）。该公司的投资者包括美国投资基金泛大西洋资本集团、老虎全球和红杉资本中国，以及阿布扎比国有投资基金穆巴达拉。近年来，邀请散户投资者参与公开上市的做法已变得越来越少见。英国政府出售 NatWest 银行股份原本将成为近年来最大规模的零售股票出售计划，但财政大臣 Rachel Reeves 上个月取消了该计划。里夫斯女士表示，该计划错误地使用了纳税人的钱，因为它涉及以折扣价出售股票。尽管这种情况很少见，但近年来已经建立了许多平台，以便承销商更容易邀请散户投资者参与上市流程。其中包括 Peel Hunt 的 RetailBook 平台和初创公司 PrimaryBid。Raspberry Pi 于 6 月份在伦敦证券交易所成功邀请散户投资者参与其 5.4 亿英镑的首次亮相，这表明投资者对购买新上市股票有需求。Shein 拒绝发表评论。摩根大通、摩根士丹利和高盛也没有发表评论。 原文：https://m.cnbeta.com.tw/view/1443154.htm

OpenAI也“参团”强烈抨击加州SB-1047法案

摘要：当地时间周三，OpenAI对加州一项旨在确保强大人工智能安全部署的法案进行了猛击抨击，从而加入了包括斯坦福大学教授李飞飞、前百度首席科学家吴恩达等AI行业大佬的行列。反对者试图赶在月底的州议会投票前，共同发动阻止该法案通过的游说狂潮…… 根据业内媒体看到的一封周三寄给加州参议员Scott Wiener办公室的信，OpenAI首席战略官Jason Kwon在信中写道，这项由议员Wiener牵头发起的SB-1047法案，将损害人工智能行业的创新。OpenAI方面在信中认为，对这一问题的监管应来自联邦政府而非各州。其同时还担心，如果该法案获得通过，可能会对美国的人工智能竞争力和国家安全产生“广泛而重大”的影响。SB-1047法案于今年2月份在加州参议院首度被提出，该法案旨在为超过特定规模和成本门槛的大型人工智能模型的公司，制定其所称的“常识性安全标准”。法案将要求人工智能公司采取措施，防止AI模型造成“严重危害”，如促成可造成大规模人员伤亡的生物武器的开发；或指示人工智能模型策划网络攻击从而造成超过5亿美元的损失。法案覆盖的模型规模范围如下：在2027年1月1日之前，(i)使用超过10^26次整数或浮点运算的计算能力进行训练的人工智能模型，其成本超过一亿美元——该成本是根据开发者合理评估的训练开始时云计算的平均市场价格计算得出的。(ii)利用等于或大于10^25次整数或浮点运算三倍的计算能力，对范围内的模型进行微调而创建的人工智能模型，其成本经开发者合理评估超过一千万美元。这一范围其实已基本覆盖了现在市面上主流的大语言模型，OpenAI的GPT4模型显然也在此列。因而如果法案通过，这些模型都将需要被额外监管。根据这项SB-1047法案，企业需要确保AI系统可以随时关闭，采取“合理的谨慎措施”确保AI模型不会造成灾难，并向加州总检察长披露合规声明。如果企业不遵守这些要求，可能会被起诉并面临民事处罚，若向该政府机构虚假陈述模型的功能，甚至可能会最终使开发人员因伪证而入狱。法案中还加入了吹哨人保护条款，保护和鼓励AI开发实体内部的举报者，确保员工可以在不受报复的情况下报告企业的不合规情况。备受争议可以说，SB-1047法案在年内早些时候一经公布，就遭到了许多大型科技公司、初创企业和风险投资家的激烈反对。他们认为，对于一项仍处于起步阶段的技术来说，该法案过于宽泛，可能会扼杀加州的科技创新。该法案的一些批评者还担心，它可能会把人工智能公司赶出加州。OpenAI在最新给Wiener办公室的信中也表达了同样的担忧。Kwon在信中写道，“人工智能革命才刚刚开始，而加州作为人工智能领域全球领导者的独特地位，正在推动加州的经济活力。SB-1047法案将威胁到这种增长，减缓创新步伐，并导致加州的世界级工程师和企业家离开当地，到其他地方寻找更大的机会。”OpenAI认为，白宫科技政策办公室、商务部和国家安全委员会等联邦机构，比加州州级政府机构更适合管理关键的人工智能风险。该公司表示，它支持几项拟议的联邦立法，例如《人工智能创新未来法案》，该法案为新的美国人工智能安全研究所提供了国会支持。据一位熟悉该公司房地产计划的人士透露，由于担心加州监管环境的不确定性，OpenAI已经搁置了扩建旧金山办公室的讨论，该人士要求匿名。除OpenAI外，当前市场上的许多批评者也认为，该法案要求企业向州政府提交有关其模型的详细信息，这将阻碍创新，同时也会阻止较小的开源开发者创建初创企业，因为他们害怕被起诉。斯坦福大学教授、人工智能知名学者李飞飞本月早些时候就刚刚牵头撰写了一封联名信。她表示，“加州的SB-1047法案将产生重大而意想不到的后果。如果通过成为法律，其将损害正在萌芽的人工智能生态系统。SB-1047法案也将不必要地惩罚开发人员，扼杀开源社区，并阻碍人工智能学术研究，同时仍无法解决其旨在解决的真正问题。”然而对于AI行业眼下愈发汹涌的反对声，该法案的发起者Wiener却依然并不以为意。Wiener在周三的最新回应中表示，他同意联邦政府应发挥主导作用，但对国会是否会采取行动表示“怀疑”。他还批评了市场上那些“陈词滥调”的说法——即如果该法案获得通过，科技初创企业就会搬走，并表示总部设在州外的公司仍需遵守该法案，才能在当地开展业务。Wiener在周三写道：“底线是：SB-1047是一项非常合理的法案，它要求大型人工智能实验室做他们已经承诺要做的事情，即测试他们的大型模型是否存在灾难性的安全风险。”据悉，加州议会将在本月底对该法案进行投票。如果获得通过，加州州长纽森(Gavin Newsom)将决定是将其签署为法律还是予以否决。 原文：https://m.cnbeta.com.tw/view/1443153.htm

董明珠出席格力峰会：王自如未现身

摘要：媒体报道，河南格力2025年度营销峰会举办，董明珠在卢陆群等人陪同下参观格力电器空调、冰箱等产品，媒体记者未看到王自如现身。此前，有媒体曝出王自如离开格力，格力公司OA系统的截图显示，王自如为离职状态。 公开信息显示，王自如1988年出生于黑龙江省齐齐哈尔市。2000年后，他进入科技数码圈，并在2012年创办ZEALER，聚焦数码科技产品的测评。2022年3月，格力成立了数字化渠道管理部，同时聘任王自如为数字化渠道改革项目负责人。天眼查显示，王自如名下共关联4家公司，其中2家为开业状态，近日王自如因未按执行通知书指定的期间履行生效法律文书确定的给付义务，被深圳市南山区人民法院限制高消费。案件流程信息显示，今年1月，王自如已因此案被强制执行3383万余元。 原文：https://m.cnbeta.com.tw/view/1443150.htm